Po pierwszej wojnie światowej, przemianowana na Polską Akademię Umiejętności, stała się niezależną od państwa, oficjalną reprezentacją nauki polskiej, także wobec międzynarodowych organizacji naukowych, będąc m. in. członkiem-założycielem Union Académique Internationale. Okres międzywojenny był czasem największej aktywności PAU, przede wszystkim wydawniczej (publikowano wówczas ponad 100 serii wydawniczych, wśród nich monumentalny Polski Słownik Biograficzny). Powstała też, w miejsce Ekspedycji Rzymskiej, Stacja Naukowa w Rzymie.

Działalność PAU w tym samym zakresie była kontynuowana po okupacji niemieckiej do r. 1952, kiedy jej agendy i majątek zostały przejęte, decyzją władz na rzecz utworzonej wówczas Polskiej Akademii Nauk w Warszawie. PAU nie została jednak rozwiązana, tak że działalność jej - po nieudancyh próbach reaktywacji w latach 1956/57 i 1980/81 - mogła być podjęta zaraz po transformacjach ustrojowych 1989 r.

Natychmiast przystąpiono do odtwarzania struktur i agend PAU. Najpierw ukonstytuowały się Wydziały. Wskutek automatycznego powołania do PAU członków Oddziału PAN w Krakowie, trzeba było podzielić dotychczasowy Wydział Matematyczno-Przyrodniczy.

W konsekwencji od maja 1990 r. PAU liczyła pięć Wydziałów:
I - Filologiczny,
II - Historyczno-Filozoficzny,
III - Matematyczno-Fizyczno-Chemiczny,
IV - Przyrodniczy
i V - Lekarski.

W marcu 1993 powołano do życia Wydział VI - Twórczości Artystycznej.

Już w roku 1990 reaktywowano działalność wydawniczą PAU, poczynając od "Rocznika PAU" oraz "Sprawozdań z czynności i posiedzeń PAU". W następnej kolejności zaczęły się ukazywać "Rozprawy Wydziałów". Sukcesywnie, począwszy od powstałej w 1991 r. Komisji Środkowoeuropejskiej, w sposób oddolny, w miarę odczuwanych potrzeb i możliwości, tworzono kolejne komisje. Obecnie w strukturze PAU działa 27 komisji.

Według stanu z konca czerwca 2009 r. PAU liczy 476 członków, w tym 146 czynnych, 148 korespondentów i 182 zagranicznych, z których każdy utrzymuje żywe kontakty z nauką polską. Akademia wybrała nadto czterech członków honorowych, którymi byli Jan Paweł II i Jan Nowak-Jeziorański, a są - Władysław Bartoszewski i ks. kardynał Franciszek Macharski.

Stanisław August Poniatowski